從蛇毒到卡托普利—— 揭秘“重磅降壓藥”的發(fā)明故事
卡托普利——對(duì)于小伙伴們來說，這是一個(gè)十分拗口的名字；然而對(duì)一些高血壓患者來說，它卻又是一個(gè)耳熟能詳?shù)拿郑?/p>
卡托普利的發(fā)明，無疑是高血壓治療史上的一個(gè)“里程碑”。你也許會(huì)說，聽說過蛇毒的藥用價(jià)值，可從來沒聽說過降壓藥的發(fā)明還與蛇毒有關(guān)聯(lián)。
不過，這事還真是真的！從蛇毒到卡托普利的發(fā)明，幾代科學(xué)家為之傾注激情和智慧。這是一場(chǎng)科學(xué)探索的“接力賽”，同時(shí)又是一場(chǎng)技術(shù)發(fā)明的“群英會(huì)”！
復(fù)方普利類藥物在抗高血壓藥中增速第一（網(wǎng)絡(luò)圖）
破譯巴西蛇毒的“密碼”
說起巴西，也許人們的第一反應(yīng)可能就是足球，因?yàn)榘臀魇且粋€(gè)享譽(yù)全球的“足球王國(guó)”。也許還不知道，巴西還有一個(gè)令人望而生畏的景點(diǎn)，那就是“巴西蛇島”。這個(gè)“蛇島”的面積大約有430平方米，可平均每平方米至少就棲息有9條毒蛇，因此巴西政府嚴(yán)禁人們擅自進(jìn)入“蛇島”。
在這個(gè)“蛇島”上，南美蝮蛇的習(xí)性非常神秘，喜歡棲息于灌木叢或者潮濕的雨林中，具有體型大、毒液量多、危險(xiǎn)性大等特點(diǎn)。人類歷史上的第一款血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑——卡托普利，就是在解析南美蝮蛇的蛇毒“密碼”后發(fā)明出來的。
雷斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（網(wǎng)絡(luò)圖）
卡托普利作為治療高血壓的一項(xiàng)“重磅”級(jí)的醫(yī)藥發(fā)明，現(xiàn)在已被廣泛應(yīng)用于高血壓和某些心臟疾病的治療。l999年，發(fā)明人庫(kù)什曼和奧特梯被授予艾伯特?雷斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。雷斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)是臨床醫(yī)學(xué)界的最高獎(jiǎng)，是僅次于諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的醫(yī)學(xué)大獎(jiǎng)。
看看獎(jiǎng)?wù)孪掠卸嗌佟熬奕恕钡募绨?/p>
站在領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)上的庫(kù)什曼和奧特梯，無疑是攀登醫(yī)學(xué)科學(xué)高峰的勝利者。然而，人類科技發(fā)明史上的成功案例大都是一棒接一棒攀登的結(jié)果。那么，在卡托普利成果的幕后，到底還有多少“巨人”的肩膀呢？
其實(shí)，醫(yī)學(xué)界早就認(rèn)識(shí)到了蛇毒的降血壓作用，并為之進(jìn)行了卓有成效的探索。1933年，剛畢業(yè)的毛里西奧?羅查?席爾瓦，曾目睹了一位被巴西蝮蛇咬傷的患者不治而死的全過程。他發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生低血壓休克時(shí)，老師用了很多升壓藥都沒有把患者的血壓升上去。他的老師也是納悶，為什么患者的血壓升不上去呢？難道蛇毒里含有未知的神秘物質(zhì)？
世界衛(wèi)生組織會(huì)徽上的“蛇”（網(wǎng)絡(luò)圖）
老師的疑問讓毛里西奧?羅查?席爾瓦久久不能釋懷，難道蛇毒里面存在一種能夠降低血壓的特殊物質(zhì)？1948年，他從蛇毒中成功提取了一個(gè)具有肽結(jié)構(gòu)的特殊物質(zhì)，這種物質(zhì)就是“緩激肽”。然而緩激肽制劑在血液里的半衰期很短，幾分鐘就完全失效了，因此沒有太大的實(shí)用價(jià)值。
1972年智利發(fā)行的“防治心臟病”郵票（網(wǎng)絡(luò)圖）
1965年，巴西籍博士費(fèi)雷拉從巴西蝮蛇蛇毒的提取液里找到了一種可以增強(qiáng)緩激肽作用的肽類物質(zhì)，他把它命名為緩激肽增強(qiáng)因子。然而，緩激肽增強(qiáng)因子在人體內(nèi)存在的時(shí)間仍然非常短暫。研究到這里，似乎離成功就只有一步之遙了，可是費(fèi)雷拉卻終止了此項(xiàng)研究。費(fèi)雷拉轉(zhuǎn)而潛心研究前列腺素在炎癥和疼痛方面的作用和機(jī)制，后來在該領(lǐng)域取得了一定的成就。
接下來的工作就看羅伯特?范恩爵士了。羅伯特?范恩可是個(gè)醫(yī)學(xué)大家呀，他先后在伯明翰大學(xué)、牛津大學(xué)學(xué)習(xí)，曾任英國(guó)倫敦皇家外科學(xué)院教授。他由于對(duì)前列腺素的研究貢獻(xiàn)，獲得了1982年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。羅伯特?范恩以費(fèi)雷拉帶給他的部分蛇毒的干提取物作為基礎(chǔ)，決定進(jìn)一步開展新型降壓藥物的研究。
然而，該把這個(gè)艱巨的任務(wù)交給誰(shuí)呢？1967年，羅伯特?范恩說服了他的同事巴克爾，由他來進(jìn)行后續(xù)的研究。通過用費(fèi)雷拉的蛇毒提取液與體外制備的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的反應(yīng)，巴克爾發(fā)現(xiàn)了蛇毒中含有有效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
1982年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者——羅伯特?范恩（網(wǎng)絡(luò)圖）
諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的誕生地——卡羅林斯卡學(xué)院（網(wǎng)絡(luò)圖）
（羅伯特?范恩的主要工作地）
盡管蛇毒能夠降血壓，但是蛇毒并不能直接應(yīng)用于人體，否則蛇毒會(huì)致死人命的。羅伯特?范恩還有一個(gè)身份，那就是制藥公司施貴寶研究院的顧問。羅伯特?范恩深知這項(xiàng)研究的商業(yè)價(jià)值，因此建議施貴寶公司對(duì)蛇毒提取液進(jìn)行深入研究。盡管施貴寶公司對(duì)該研究課題意見不一，但是有兩位實(shí)驗(yàn)科學(xué)家對(duì)該研究課題十分感興趣。這兩位實(shí)驗(yàn)科學(xué)家就是生物化學(xué)庫(kù)什曼和有機(jī)化學(xué)家奧特梯。
“登峰”需要勇氣和智慧
庫(kù)什曼和奧特梯都是訓(xùn)練有素的藥理學(xué)專家，在發(fā)明卡托普利的“登峰”過程中表現(xiàn)出了堅(jiān)韌的毅力和非凡的智慧。
他們制定了周密的科研計(jì)劃，并一步一個(gè)腳印地向前推進(jìn)。首先從費(fèi)雷拉的蛇毒提取物中分離出了一種九肽化合物，即含有9個(gè)氨基酸的多肽化合物。這種化合物具有較長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間，被命名為替普羅肽。
百時(shí)美施貴寶公司（網(wǎng)絡(luò)圖）
1971年，由施貴寶出資5萬(wàn)美元合成了1000克替普羅肽。通過在志愿者身上進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，證明替普羅肽確實(shí)是人體內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的抑制劑。替普羅肽作為第一代的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，不能制成口服制劑進(jìn)行使用，這是其臨床應(yīng)用的一大障礙。
卡托普利口服制劑（網(wǎng)絡(luò)圖）
庫(kù)什曼和奧特梯決心突破這個(gè)障礙，從而為其走向臨床鋪平道路。他們通過分子修飾研制出了具有較好口服生物利用度的藥物，并被命名為卡托普利。他們通過合成獲得的卡托普利口服制劑開始應(yīng)用于臨床，標(biāo)志著世界上第一個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑口服制劑誕生了。1978年以后，商品名為開博通的卡托普利口服制劑開始在市場(chǎng)上銷售。
庫(kù)什曼和奧特梯獲1999年雷斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)
（圖片素材取自網(wǎng)絡(luò)）
庫(kù)什曼和奧特梯獲得1999年度的雷斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，一是為了表彰他們?yōu)榘l(fā)明卡托普利降壓藥所做出的突出貢獻(xiàn)，二是為了表彰他們的工作開創(chuàng)了一種新的藥物開發(fā)技術(shù)。這種技術(shù)就是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，即使在現(xiàn)在這種方法仍然十分有效。
沒有終點(diǎn)的創(chuàng)新之路
卡托普利降壓藥在商業(yè)上的成功，并沒有束縛住科學(xué)家進(jìn)一步創(chuàng)新的腳步。為了獲得更好的降壓藥，默克公司的科學(xué)家接過了發(fā)明創(chuàng)新的“接力棒”。
2017年全國(guó)高血壓日的主題——“知曉您的血壓”（網(wǎng)絡(luò)圖）
他們通過結(jié)構(gòu)分析和臨床試驗(yàn)，終于開發(fā)出了依那普利。盡管依那普利是卡托普利的仿制藥，但是依那普利具有更好的口服生物利用度。并且，依那普利還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，那就是可以延遲藥物的作用時(shí)間，這樣一來一天給一次藥就可以達(dá)到治療效果了。
馬來酸依那普利（網(wǎng)絡(luò)圖）
1981年，默克公司完成了依那普利的臨床試驗(yàn)，并獲得了依那普利的銷售資格，商品名為馬來酸依那普利。馬來酸依那普利作為第二代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，于1985 年 12 月 24 日由 FDA （美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)上市。此后，多家制藥企業(yè)跟進(jìn)降壓藥物的研發(fā)，其中普利類的藥物也在不斷地?cái)U(kuò)軍，從而為心腦血管病的治療帶來了福音。
《中國(guó)心血管病報(bào)告》指出，2013年中國(guó)高血壓直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)已增長(zhǎng)到2106.5億元，抗高血壓仍然是一項(xiàng)關(guān)乎全民健康的戰(zhàn)略性課題。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國(guó)抗高血壓藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到252.39億元，而復(fù)方普利類藥物的增速居于首位。
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參考文獻(xiàn)：
【2】陳清奇.《基于模仿創(chuàng)新的小分子藥物發(fā)明》，科學(xué)出版社，2012年版。
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