從蛇毒到卡托普利—— 揭秘“重磅降壓藥”的發(fā)明故事
卡托普利——對于小伙伴們來說，這是一個十分拗口的名字；然而對一些高血壓患者來說，它卻又是一個耳熟能詳?shù)拿郑?/p>
卡托普利的發(fā)明，無疑是高血壓治療史上的一個“里程碑”。你也許會說，聽說過蛇毒的藥用價值，可從來沒聽說過降壓藥的發(fā)明還與蛇毒有關聯(lián)。
不過，這事還真是真的！從蛇毒到卡托普利的發(fā)明，幾代科學家為之傾注激情和智慧。這是一場科學探索的“接力賽”，同時又是一場技術發(fā)明的“群英會”！
復方普利類藥物在抗高血壓藥中增速第一（網(wǎng)絡圖）
破譯巴西蛇毒的“密碼”
說起巴西，也許人們的第一反應可能就是足球，因為巴西是一個享譽全球的“足球王國”。也許還不知道，巴西還有一個令人望而生畏的景點，那就是“巴西蛇島”。這個“蛇島”的面積大約有430平方米，可平均每平方米至少就棲息有9條毒蛇，因此巴西政府嚴禁人們擅自進入“蛇島”。
在這個“蛇島”上，南美蝮蛇的習性非常神秘，喜歡棲息于灌木叢或者潮濕的雨林中，具有體型大、毒液量多、危險性大等特點。人類歷史上的第一款血管緊張轉換酶抑制劑——卡托普利，就是在解析南美蝮蛇的蛇毒“密碼”后發(fā)明出來的。
雷斯克臨床醫(yī)學研究獎（網(wǎng)絡圖）
卡托普利作為治療高血壓的一項“重磅”級的醫(yī)藥發(fā)明，現(xiàn)在已被廣泛應用于高血壓和某些心臟疾病的治療。l999年，發(fā)明人庫什曼和奧特梯被授予艾伯特?雷斯克臨床醫(yī)學研究獎。雷斯克臨床醫(yī)學研究獎是臨床醫(yī)學界的最高獎，是僅次于諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的醫(yī)學大獎。
看看獎章下有多少“巨人”的肩膀
站在領獎臺上的庫什曼和奧特梯，無疑是攀登醫(yī)學科學高峰的勝利者。然而，人類科技發(fā)明史上的成功案例大都是一棒接一棒攀登的結果。那么，在卡托普利成果的幕后，到底還有多少“巨人”的肩膀呢？
其實，醫(yī)學界早就認識到了蛇毒的降血壓作用，并為之進行了卓有成效的探索。1933年，剛畢業(yè)的毛里西奧?羅查?席爾瓦，曾目睹了一位被巴西蝮蛇咬傷的患者不治而死的全過程。他發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生低血壓休克時，老師用了很多升壓藥都沒有把患者的血壓升上去。他的老師也是納悶，為什么患者的血壓升不上去呢？難道蛇毒里含有未知的神秘物質？
世界衛(wèi)生組織會徽上的“蛇”（網(wǎng)絡圖）
老師的疑問讓毛里西奧?羅查?席爾瓦久久不能釋懷，難道蛇毒里面存在一種能夠降低血壓的特殊物質？1948年，他從蛇毒中成功提取了一個具有肽結構的特殊物質，這種物質就是“緩激肽”。然而緩激肽制劑在血液里的半衰期很短，幾分鐘就完全失效了，因此沒有太大的實用價值。
1972年智利發(fā)行的“防治心臟病”郵票（網(wǎng)絡圖）
1965年，巴西籍博士費雷拉從巴西蝮蛇蛇毒的提取液里找到了一種可以增強緩激肽作用的肽類物質，他把它命名為緩激肽增強因子。然而，緩激肽增強因子在人體內存在的時間仍然非常短暫。研究到這里，似乎離成功就只有一步之遙了，可是費雷拉卻終止了此項研究。費雷拉轉而潛心研究前列腺素在炎癥和疼痛方面的作用和機制，后來在該領域取得了一定的成就。
接下來的工作就看羅伯特?范恩爵士了。羅伯特?范恩可是個醫(yī)學大家呀，他先后在伯明翰大學、牛津大學學習，曾任英國倫敦皇家外科學院教授。他由于對前列腺素的研究貢獻，獲得了1982年的諾貝爾生理學及醫(yī)學獎。羅伯特?范恩以費雷拉帶給他的部分蛇毒的干提取物作為基礎，決定進一步開展新型降壓藥物的研究。
然而，該把這個艱巨的任務交給誰呢？1967年，羅伯特?范恩說服了他的同事巴克爾，由他來進行后續(xù)的研究。通過用費雷拉的蛇毒提取液與體外制備的血管緊張素轉化酶的反應，巴克爾發(fā)現(xiàn)了蛇毒中含有有效的血管緊張素轉化酶抑制劑。
1982年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者——羅伯特?范恩（網(wǎng)絡圖）
諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的誕生地——卡羅林斯卡學院（網(wǎng)絡圖）
（羅伯特?范恩的主要工作地）
盡管蛇毒能夠降血壓，但是蛇毒并不能直接應用于人體，否則蛇毒會致死人命的。羅伯特?范恩還有一個身份，那就是制藥公司施貴寶研究院的顧問。羅伯特?范恩深知這項研究的商業(yè)價值，因此建議施貴寶公司對蛇毒提取液進行深入研究。盡管施貴寶公司對該研究課題意見不一，但是有兩位實驗科學家對該研究課題十分感興趣。這兩位實驗科學家就是生物化學庫什曼和有機化學家奧特梯。
“登峰”需要勇氣和智慧
庫什曼和奧特梯都是訓練有素的藥理學專家，在發(fā)明卡托普利的“登峰”過程中表現(xiàn)出了堅韌的毅力和非凡的智慧。
他們制定了周密的科研計劃，并一步一個腳印地向前推進。首先從費雷拉的蛇毒提取物中分離出了一種九肽化合物，即含有9個氨基酸的多肽化合物。這種化合物具有較長的持續(xù)作用時間，被命名為替普羅肽。
百時美施貴寶公司（網(wǎng)絡圖）
1971年，由施貴寶出資5萬美元合成了1000克替普羅肽。通過在志愿者身上進行的臨床試驗，證明替普羅肽確實是人體內血管緊張素轉化酶的抑制劑。替普羅肽作為第一代的血管緊張素轉化酶抑制劑，不能制成口服制劑進行使用，這是其臨床應用的一大障礙。
卡托普利口服制劑（網(wǎng)絡圖）
庫什曼和奧特梯決心突破這個障礙，從而為其走向臨床鋪平道路。他們通過分子修飾研制出了具有較好口服生物利用度的藥物，并被命名為卡托普利。他們通過合成獲得的卡托普利口服制劑開始應用于臨床，標志著世界上第一個血管緊張素轉化酶抑制劑口服制劑誕生了。1978年以后，商品名為開博通的卡托普利口服制劑開始在市場上銷售。
庫什曼和奧特梯獲1999年雷斯克臨床醫(yī)學研究獎
（圖片素材取自網(wǎng)絡）
庫什曼和奧特梯獲得1999年度的雷斯克臨床醫(yī)學研究獎，一是為了表彰他們?yōu)榘l(fā)明卡托普利降壓藥所做出的突出貢獻，二是為了表彰他們的工作開創(chuàng)了一種新的藥物開發(fā)技術。這種技術就是基于結構的藥物設計，即使在現(xiàn)在這種方法仍然十分有效。
沒有終點的創(chuàng)新之路
卡托普利降壓藥在商業(yè)上的成功，并沒有束縛住科學家進一步創(chuàng)新的腳步。為了獲得更好的降壓藥，默克公司的科學家接過了發(fā)明創(chuàng)新的“接力棒”。
2017年全國高血壓日的主題——“知曉您的血壓”（網(wǎng)絡圖）
他們通過結構分析和臨床試驗，終于開發(fā)出了依那普利。盡管依那普利是卡托普利的仿制藥，但是依那普利具有更好的口服生物利用度。并且，依那普利還有一個優(yōu)點，那就是可以延遲藥物的作用時間，這樣一來一天給一次藥就可以達到治療效果了。
馬來酸依那普利（網(wǎng)絡圖）
1981年，默克公司完成了依那普利的臨床試驗，并獲得了依那普利的銷售資格，商品名為馬來酸依那普利。馬來酸依那普利作為第二代血管緊張素轉換酶抑制劑，于1985 年 12 月 24 日由 FDA （美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準上市。此后，多家制藥企業(yè)跟進降壓藥物的研發(fā)，其中普利類的藥物也在不斷地擴軍，從而為心腦血管病的治療帶來了福音。
《中國心血管病報告》指出，2013年中國高血壓直接經(jīng)濟負擔已增長到2106.5億元，抗高血壓仍然是一項關乎全民健康的戰(zhàn)略性課題。據(jù)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2015年中國抗高血壓藥物市場規(guī)模達到252.39億元，而復方普利類藥物的增速居于首位。
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參考文獻：
【2】陳清奇.《基于模仿創(chuàng)新的小分子藥物發(fā)明》，科學出版社，2012年版。
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